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细胞因子在禽传染病防治中的应用

文章作者:疾病防治 上传时间:2019-11-30

  

  细胞因子(CKs)是一组由多种淋巴细胞、单核­巨噬细胞及一些基质、内皮细胞和成纤维细胞[1]分泌产生的可溶解、低分子质量的多肽和糖肽,主要包括干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、神经营养因子(NTFs)、趋化细胞因子等[2]。细胞因子可以增强或抑制细胞扩增、变异、活化和运动[3]。细胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近细胞,或产生细胞因子的细胞本身。大部分时候,细胞因子是由传染性因素或其产物刺激产生的,如炎性介质、机械损伤、细胞因子本身等。往往一种细胞因子的分泌可以引起其他一系列细胞因子及其分泌物的产生。因此,为了保护机体免受病原体侵害而发生的炎症反应和特异性免疫应答,以及细胞因子在机体的炎症反应和免疫应答过程中起着关键而又矛盾的作用,就是由细胞因子复杂的网络作用控制的[4]。细胞因子的网络作用主要通过以下3种方式实现[5]:①一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生,如IL­1和TGF­β分别能促进或抑制T细胞IL­2的产生;②调节同一细胞受体的表达,如高剂量IL­2可诱导NK细胞表达高亲和力IL­2受体;③诱导或抑制其他细胞因子受体的表达,如TGF­β可降低T细胞IL­2受体数量,而IL­6和IFN­γ促进T细胞IL­2受体的表达。随着对细胞因子研究的不断深入和分子生物学技术的发展,细胞因子已经用于临床上传染病的预防。在兽药中的应用主要在于以下3个方面[6]:①被用作疫苗的佐剂;②直接作用于抵抗传染时启动的保护反应或特异性免疫应答反应;③促进个体发育和活化新生幼雏的机体保护反应。

  

  1在疫苗中的应用

  

  一般来说,由于生物体的排异作用,现在大部分疫苗的有效使用都必须借助于佐剂。佐剂的定义是“与抗原结合以便于免疫反应发生的一种物质”[7]。另一方面大部分疫苗所用的抗原不能产生活化淋巴细胞必需的信号,而佐剂可诱导产生特异性保护反应或效应细胞所必需的合适的信号。

  

  但是,大部分佐剂都不能用,因为它们会对机体组织有害或产生残留。现在最重要的就是寻找更有效更天然的佐剂与疫苗合用。因为由佐剂所诱导的细胞和分子反应大部分都是由细胞因子控制的,所以其中研究最热门,也最具有应用前景的就是素有“免疫激素”之称的细胞因子。它们通过与高亲和力的特异性受体相互作用,在低浓度下发挥作用,是机体发挥免疫功能不可缺少的成分[8]。近来疫苗研制的趋势已经不再是针对整个病原体了,而是向着生化上定义的亚基疫苗方向发展。但是,这些亚基疫苗已经被证明是弱免疫原性的,也不能诱导合适的免疫反应。因此,影响免疫反应的数量和质量的细胞因子,在通过病毒、细菌、寄生虫疫苗诱导机体保护反应时已经被证明是有效的佐剂。Lowenthal进行了一个利用鸡的IFN­γ作为疫苗佐剂的成功试验[9]。在这个试验中,重组鸡的IFN­γ与绵羊红细胞(抗原)联合使用,可以提高初级和次级免疫球蛋白G的反应,这是在禽类不使用佐剂时10倍的抗原才能产生的效果。这个试验结果表明,禽的细胞因子可以成功的作为禽疫苗的佐剂。

  

  2在临床治疗中的应用

  

  在现代家禽集约化饲养的条件下,鸟类已经成为一个潜在的重要的传染源。由于这种暴露性的抗原的广泛存在,疫苗或抗原免疫都是比较有效而又经济的手段。在这种情况下,利用细胞因子作为非特异性药物预防传染病可能是一种更实用的方法。

  

  在过去的10年里,通过大量体外和体内的模拟试验研究,已经证明了白细胞产生的许多细胞因子对于防控家禽的病毒性疾病、细菌性疾病和寄生虫病性疾病有良好效果[10]。Keller等第一次报道了利用病毒接种的淋巴细胞(JMV­1)上清对于被高致瘤性的马立克病毒感染后的雏鸡具有保护作用。后来的研究又提供了有关JMV­1上清对网状内皮增生症保护性作用的进一步证据。Lillehoj等通过静脉注射上清将研究范围进一步扩展到忠寄生虫疾病的动物。上清来自:①ConA活化的正常鸡脾脏细胞;②抗原诱导的免疫鸡的T淋巴细胞;③保护鸡不受艾美耳球虫感染的淋巴管[11]。另外,Kogut和Slajchert发现腹腔注射ConA可激活柔嫩艾美耳球虫免疫的T淋巴细胞,但是肌肉注射或皮下注射都会降低球虫的病原性和在鸡体内产生的卵囊。目前,来自非免疫的禽类的ConA刺激的T细胞分离的上清,没有发现具有保护作用。

  

  目前,对于禽细胞因子基因克隆的进一步研究,正在全世界的各实验室展开[12]。

  

  3在新生个体发育的免疫增强剂作用

  

  新生家禽为诱导机体产生保护作用,在出生的第1周内会对传染源表现出短暂的敏感性。暂时性免疫不起作用的特征表示是T细胞增殖和分泌细胞因子失败,产生免疫力的能力下降,在前7天粒白细胞和巨噬细胞不起作用[13],由于禽类先天的这种功能个体发育不足,又需要保护,这就使得在新生家禽的第1周内使用细胞因子成为一种可行的保护措施。

  

  机体先天免疫反应仅表现在第一防御线接触了病原的前几个小时,表现的部位是再生呼吸道黏膜和肠道外表面,本能免疫能力反应的是病原体的特点而不是机体本身。大量研究显示新生家禽在出壳头一周之内对于传染病的高度敏感性和内部免疫反应有直接关系,新生火鸡和鸡腹腔注射ConA刺激沙门菌免疫鸡的脾脏提取的上清,能增强1日龄~7日龄火鸡和鸡的粒细胞在体内的活力。细胞因子调节增强机体防御能力可达到2周龄~3周龄具有成熟免疫能力的禽类的水平[14]。

  

  4存在问题与展望

  

  预防禽传染病主要依赖于广谱抗生素和疫苗的使用,但是不当的使用疫苗和抗生素造成的残留,已经对人类一些疾病的治疗产生了负面影响,全世界都在要求限制甚至不使用动物抗生素产品[9]。根据近来报道,世界卫生组织正在讨论世界肉产品国家采用“环保”的方式控制传染病。预计在未来,细胞因子将在减少传染病发生中发挥重要作用,将为动物产品的生产提供更自然、更环保的手段。

  

  疫苗接种也有局限性。首先,疫苗的使用必须是经济实用的。但是目前的接种方法包括气溶、喷注,或给刚出壳的小鸡饮水,使得大部分疫苗引起的免疫反应都很低,因为家禽在第1周对传染病表现出来的短暂的敏感性,主要是由于内在的或后来的防御能力的降低。其次是时间。刺激免疫应答引起保护作用至少需要7 d~10 d,对于刚出壳并已经接触到了传染源的幼雏来说,这个时间太长了。其三,大部分疫苗所使用的抗原不能诱导产生必要的单一活化淋巴细胞[15]。因此,需要佐剂来刺激产生免疫反应。非细胞因子佐剂虽然有强的免疫活性,但是对机体有害,而且它们的活性必须被细胞因子调节。所以,禽细胞因子被作为一种安全有效的佐剂,能提高机体的特异性免疫,将会加强保证疫苗对家禽的保护。因此,关于今后把合适的细胞因子基因整合到细菌和病毒载体或DNA疫苗的结构中,作为抗原和佐剂的单一载体的研究是合理的。

  

  但是,必须仔细试验或调查细胞因子在传染病中的作用,避免忽视这些小分子在机体的内稳定方面的影响。细胞因子对机体内部生理的有力调节表现不仅是免疫病理。细胞因子的作用不是局部的,事实上是诱导或抑制其他的一系列细胞因子的作用,以网络或阶梯形式的细胞因子控制局部或系统的细胞反应[16]。在利用细胞因子控制传染病时,必须考虑那些由于细胞因子的级联反应诱导可能发生的反应。

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